Как было подтверждено в многочисленных исследованиях, поражение органов и проявления коронавирусной болезни связаны с экспрессией рецептора SARS-CoV-2 и ко-рецепторов на мембране клеток-мишеней. S-белок, который отвечает за форму коронавирусов и называется еще белком шиповидного отростка, способствует закреплению рецепторов вируса на мембране клетки. При этом считается, что рецепторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ-2) является основными рецепторами, используемым коронавирусом для проникновения в клетку. Вместе с тем, имеются данные по SARS-CoV-1, которые показывают, что при инактивации АПФ-2 значительно снижается проникновение вируса в легкие мышей, зараженных вирусом.

Исходя из этого, ряд авторов определяли фармакологические стратегии для снижения уровней АПФ-2, чтобы изучить потенциальное терапевтическое воздействие для торможения проникновения вируса и, следовательно, снижения возможности полиорганных осложнений, вызванных инфекцией SARS-CoV-2. Чтобы определить предполагаемые препараты, способные менять уровень белка АПФ-2, использовались методы генерации клеток сердца из человеческих эмбриональных стволовых клеток (hESC) в больших масштабах и производился скрининг c компонентами лекарственных средств.

Было обнаружено, что лекарства, которые наиболее эффективны для снижения уровней АПФ-2, объединяет то, что они замедляют систему сигналов андрогенного рецептора (АР). Эти лекарства были эффективны в снижении АПФ-2 и уровня сериновой протеиназы TMPRSS2 (также принимающей участие в проникновении SARS-CoV-2 в клетку) в клеточных мембранах, а также снижали внедрение рецептор-связывающего домена шиповидного отростка.

Анализ показал высокий уровень экспрессии рецепторов SARS-CoV-2, АПФ-2 и ко-рецепторов, TMPRSS2 и FURIN во взрослых клетках тканей сердца, пищевода, легких и толстого кишечника. Предполагая связь тяжелых последствий COVID-19 у пациентов с сердечно-сосудистыми осложнениями и значительной ролью АПФ-2 в физиологии сердца, авторы исследования сфокусировались на регуляции уровня АПФ-2 в клетках сердца. Из-за ограничений, связанных с выделением и поддержанием клеток человека из исходных тканей, они использовали ранее определенный метод дифференциации hESC как альтернативную стратегию для генерации клеток сердца. Ранее опубликованные данные транскриптомики произведенных этим способом клеток из hESC подтвердили экспрессию рецепторов SARS-CoV-2 и ко-рецепторов в кардиомиоцитах и других клетках. Дифференцированные клетки также позитивно окрасились при реакции на АПФ-2 с использованием метода иммунофлюоресценции. Исследуя модуляторы уровней АПФ-2 в клетках сердца, полученных из hESC, авторы провели скрининг библиотеки малых молекул Селекхема, составленной из 1443 одобренных FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) лекарств. Уровни АПФ-2 были измерены в клетках, подвергшихся воздействию лекарственного средства, с использованием скрининга и таким образом был определен список препаратов, которые значительно замедляют или повышают экспрессию АПФ-2.

Далее авторы исследовали, существует ли потенциальный общий путь для снижения уровней АПФ-2 на мембране клеток сердца при использовании кандидатных препаратов. Они использовали вычислительный инструмент SEA для прогнозирования взаимодействий белка и лекарственного средства. Предложенные SEA пары «лекарственное средство — белок» были отфильтрованы по соотношению человеческих белков и прогнозируемого взаимодействия Р-значений <0,05.

Учитывая убедительные клинические данные о непропорционально большом влиянии COVID-19 на мужчин, которое заключается в более тяжелом течении у них данной патологии, точно установленную роль пептидазы в модулировании AПФ-2 и ко-рецепторов SARS-Co-V-2, возможную связь между экспрессией AПФ-2 и половыми гормонами, авторы исследования стремились раскрыть специфические лекарственно-белковые взаимодействия, установить влияние андрогенов на тяжесть коронавирусной инфекции, а также выяснить возможные пути ослабления этого влияния.

В итоге результаты исследования показали, что ингибиторы 5-альфа-редуктаз, которые ослабляют передачу сигналов андрогенов, могут снижать уровни АПФ-2 и, таким образом, уменьшать внедрение вирусного рецептор-связывающего домена шиповидного отростка. Эти препараты, обычно назначаемые для лечения заболеваний предстательной железы, блокируют превращение тестостерона в его активную форму дигидротестостерон (ДГТ, 5α-дигидротестостерон, 5α-ДГТ, андростанолон или станолон). Считается, что указанные препараты тем самым демонстрируют многоцелевой потенциал для лечения COVID-19 и требуются дальнейшие исследования в этом направлении.