Главная страница
Запрос коммерческого предложения
Отправить сообщение Заказать обратный звонок Заявка на оборудование
 

Дисбаланс ACE1 и ACE2 как фактор заболевания COVID-19

Дисбаланс ACE1 и ACE2 как фактор заболевания COVID-19

Вирус SARS-CoV-2 инфицирует клетки человека путем связывания своего S-белка с рецептором: ангиотензин-конвертирующим ферментом 2 (ACE2), эктомембранным интегрированным гликопротеином, массой 120 кДа, экспрессированным на поверхности клеток в легких, сердце, почках и кишечнике. Связывание SARS-коронавируса с ACE2 сопровождается слиянием вирусной и плазматической мембран, эндоцитозом и инфекцией клетки. Экспрессия ACE2 на клетках дыхательного эпителия важна для развития патологии при COVID-19. Инфекция обычно начинается в эпителии верхних дыхательных путей и распространяется затем на альвеолы в легких, при этом патологические процессы более выражены у пациентов с ослабленным иммунным ответом и сниженной способностью противодействовать распространению инфекции. COVID-19 обычно (у 80% пациентов) вызывает легкие симптомы, но у ряда пациентов встречаются тяжелые случаи заболевания, требующие госпитализации, интенсивной терапии и в некоторых ситуациях такие случаи ведут к смерти. Повышенная предрасположенность к осложнениям и смертность встречается у пациентов с сопутствующими заболеваниями, особенно у пациентов преклонного возраста или страдающих гипертонией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом, хроническими заболеваниями легких и с ослабленным иммунитетом.

Вирус SARS-CoV-2 по многим характеристикам схож с вирусом SARS-CoV-1, который вызвал пандемию в 2002-2003 годах. Основные его особенности включают в себя приблизительно 80-ти процентную идентичность генома, спектр поражаемых тканей, смертность вследствие ОРДС и клеточный рецептор: ACE2. В сравнении с SARS-CoV-1, вирус SARS-CoV-2 имеет большее, приблизительно в 4 раза, сродство к ACE2. По причине их сходства информация о SARS-CoV-1 может помочь в развитии гипотез лечения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, включая подбор фармакологических средств, эффективных для клинического использования.

Уровень экспрессии ACE2 высок в паренхиме легких, особенно в пневмоцитах II типа (альвеолярные клетки типа II). Пневмоциты II типа производят легочный сурфактант, фосфолипиды, которые снижают поверхностное натяжение, что необходимо для поддержания альвеолярной структуры. Пневмоциты II типа также могут дифференцироваться, превращаясь в альвеолярные клетки I типа, образующие структуру альвеол, что является механизмом замены пораженных клеток пневмоцитов І типа. Вирусы SARS-CoV-2 и SARS-CoV-1 нарушают структуру альвеол, что является ведущей патологическим процессом в легких, который характеризуется повышенным проникновением жидкости, гибелью клеток и воспалением, а также снижением газообмена и уровня сурфактанта. Вирус SARS-CoV-2 инфицирует пневмоциты, связываясь с ACE2, что приводит к снижению конверсии ангиотензина 2 (ANG II) в производные пептиды, например, снижению ангиотензина (ANG (1-7)) и его эффектов, противоположных таковым ANG II. Следовательно, уровни ANG II увеличиваются в альвеолярном микроокружении, что потенциально может влиять на клетки разных типов.

Дисбаланс ACE1 и ACE2 как фактор заболевания COVID-19

ANG II оказывает проапоптотическое действие на легочные эпителиальные клетки и эта реакция согласуется с патологией, вызываемой вирусами SARS, т. е. значительным поражением эпителия и альвеол, а также гибели клеток. Кроме того, ANG II способствует, а ANG (1-7) подавляет эпителиально-мезенхимальную трансформацию (ЭМТ), в результате чего эпителиальные клетки приобретают более фиброзный фенотип. ANG II также уменьшает клиренс альвеолярной жидкости. Апоптоз и ЭМТ эпителиальных клеток альвеол сопровождаются увеличением секреции провоспалительных цитокинов (например, IL1-β, IL-6, MCP-1, TNF-α и др.). Эпителиальные клетки взаимодействуют с иммунными клетками, в частности, во время инфицирования и апоптоза. Эти эффекты усугубляются секрецией компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы активированными миофибробластами и эпителиальными клетками, претерпевающими апоптоз, что усиливает эффекты ANG II в контуре положительной обратной связи.

ANG II также оказывает профиброзное действие на фибробласты интерстициальных пространств вокруг альвеол и увеличивает апоптоз эндотелиальных клеток и проницаемость эндотелия в окружающей капиллярной сети, что может увеличить поступление жидкости и иммунную инфильтрацию в пораженные участки легких. ANG II также влияет на различные типы иммунных клеток, усиливая инфильтрацию макрофагов, продуцирование активных форм кислорода (АФК) и высвобождение провоспалительных цитокинов. Помимо иммунных клеток, ANG II может стимулировать, а ACE2/ANG ингибировать патологическую продукцию АФК легочными фибробластами. Производство АФК активированными фибробластами является ключевым фактором поражения эпителия в моделях легочного фиброза.

Таким образом, эти данные позволяют предположить, что дисбаланс в действии пептидов, образующихся в результате действия ACE1 и ACE2, усиливает действие Ангиотензина-II (ANG II) и является основным движущим фактором патогенеза COVID-19.